מולקולת ה-LSD סונתזה לראשונה בשנת 1938, על ידי הכימאי השוויצרי אלברט הופמן. מטרתה היתה לטפל בבעיות הנובעות מהצרות של כלי דם, תופעה המתרחשת למשל במיגרנה. חמש שנים אחרי שנוצר החומר, לגמרי במקרה, נטל הופמן כמות לא ידועה של הכימיקל, ומצא שההשפעות שלו היו חזקות בהרבה מכפי שציפה. כך הוחלט בשנת 1947 לשווק את LSD כתרופה פסיכיאטרית, לטיפול בסכיזופרניה, 'סטיות מיניות', ואלכוהוליזם.
בשנות החמישים, סוכנות הביון המרכזית של ארה"ב (CIA), החלה בפרוייקט בשם MKULTRA. ה- CIA את רכש את מערך אספקת ה-LSD של העולם כולו תמורת 240,000 $, והפיץ את ה- LSD, באמצעות ארגוני חזית, לבתי חולים אמריקאיים, מרפאות, בתי כלא ומרכזי מחקר. ניסויים שנערכו בתקופה זו בחומר, כללו מתן LSD לעובדי CIA, אנשי צבא, רופאים, סוכנים ממשלתיים, זונות, חולי נפש ואנשים מן המניין, כדי לבחון את תגובותיהם, בדרך כלל ללא ידיעת הנבדקים. הפרויקט נחשף בדו"ח ועדת רוקפלר של ארה"ב, בקונגרס, בשנת 1975. ב- 1968, החזקת LSD נעשתה בלתי חוקית בארצות הברית.
מכיוון ש-LSD הוא סם הזיה, הוא מדורג ברשימת הסמים המזיקים ביותר במקום 18. במקומות הראשונים מככבים האלכוהול, הרואין, קראק, קריסטל מת' וקוקאין. אלכוהול נחשב מסוכן פי 10 מ-LSD. במקום השמיני, דרך אגב, מופיע הקנאביס. עד ל-2018 אין כל תיעוד למוות שנגרם כתוצאה משימוש ב-LSD, אך ישנו תיעוד אחד למקרה בו שמונה אנשים צרכו בטעות מנת יתר של הסם לאחר שחשבו אותו לקוקאין. למרות זאת כולם שרדו.
ג'ון לנון, החיפושית, אמר: "עלינו לזכור תמיד להודות ל- CIA והצבא עבור LSD. יצא ל-CIA בדיוק ההיפך ממה שרצו. הם רצו LSD לשליטה על אנשים, ובמקום זאת אנשים קיבלו חופש".
הבעיה עם LSD היא שמדובר בסם הזייה חזק, אשר רבים מאוד חוו, לאחר השימוש בו, חוויות פסיכיאטריות קשות מאוד, מה שכונה "טריפ רע". בין היתר נחוו אירועי דיכאון קשים, התנתקות מהסביבה, וייאוש. התגובות לסם הן בלתי צפויות, לעיתים קרובות הוא גורם לאנשים לתהות לגבי מה אמיתי ומה לא. קורה שאנשים חווים פלאשבקים ל"טריפים רעים" שעברו בעבר. זהו סם משנה תודעה, ויש לא מעט מקרים מדווחים של משתמשים המשווים את חוויית השימוש לחוויה דתית משנת חיים. זו הסיבה לכך שהמדינות מגבילות את השימוש בו והופכות אותו לחומר לא חוקי.
בשנות ה-80 של המאה הקודמת, הופסקו הניסויים ב-LSD, אך בשנים האחרונות מדווחים ניסויים, המציעים שימושים רפואיים לסם. מחקרים מראים, למשל, כי LSD בכמויות קטנות יכול לעזור לטפל בדיכאון קליני. באחד המחקרים, נבחנו 48 מבוגרים בריאים בגיל ממוצע של 63 שנים. הנבדקים הוקצו באופן אקראי לאחת מארבע קבוצות מינון של LSD. 5, 10, ו-20 מיקרוגרם LSD, וקבוצת פלצבו, כלומר ללא חומר פעיל. בעבר "מנה" של יעילה של הסם היתה 200 מיקרוגרם, לכן כמויות אלו נקראות מיקרו מנות. במהלך שלושה שבועות הנבדקים קיבלו שש מנות בסך הכל. המינונים ניתנו בכל ארבעה ימים. מנקודת מבט בטיחותית לא התגלו תופעות לוואי באף אחת מקבוצות המינון, הן במהלך הניסוי שנמשך שלושה שבועות והן בבדיקת מעקב חודש לאחר מכן. לא נראו חריגות במדדי לחץ דם, קצב לב או א.ק.ג.
המחקר מספק נתוני בטיחות מרגיעים ופותח את הדלת לניסויים קליניים בקנה מידה גדול יותר כדי להעריך את ההשפעות הטיפוליות הפוטנציאליות של .LSD https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S000632231931409X
